מערכי מחקר באפידמיולוגיה סביבתית

שימוש בשיטות אפידמיולוגיות נפוץ מאוד בקרב העוסקים באספקטים סביבתיים בבריאות הציבור, וזאת בין השאר כיון ששיטות אפידמיולוגיות עוסקות מטבען באוכלוסיות. לכן אין זה מפתיע שהמחקר האפידמיולוגי הראשון, זה של ג׳ון סנואו בנושא מגפת הכולרה בלונדון, היה למעשה מחקר סביבתי. חקר של גורמים סביבתיים בשיטות אפידמיולוגיות נקרא גם אפידמיולוגיה סביבתית, והוא אינו שונה באופן עקרוני ממחקר של גורמי מחלה שאינם סביבתיים, אולם קיימים דגשים והתאמות שונים לתחום הסביבתי. להלן נסקור בקצרה תבניות מחקר בסיסיות באפידמיולוגיה. המטרה היא לתת מבוא קצר לתחום ולהבין באופן כללי את הכלים המרכזיים בהם משתמשים אפידמיולוגים סביבתיים. המאמר נכתב עבור בעלי רקע בסיסי באפידמיולוגיה.

מחקר התערבותי (Interventional / experimental study). מה שמייחד את המחקרים ההתערבותיים (ניסויים) הוא שהחוקרים שולטים בחשיפה, ופעמים רבות ניתן לבצע רנדומיזציה לקבוצות חשיפה שונות. כאשר מדובר במספר גדול של נבדקים, מערכים מסוג זה מאפשרים להימנע מבעיה של ערפלנים – confounders - כולל כאלו שלא נלקחו בחשבון כלל. מחקרים התערבותיים אינם נפוצים באפידמיולוגיה סביבתית כיוון שלרוב מדובר בחשיפות שיש חשש שהן מזיקות לבריאות. עם זאת, בחלק מן המקרים בהם ניתן להפחית את החשיפה המזיקה על-ידי מכשיר כלשהו, שינוי התנהגות או כל אמצעי אחר שאיננו מזיק – לעתים ניתן גם לתכנן מחקר התערבותי מתאים.

מחקרים שאינם התערבותיים נקראים מחקרים תצפיתיים. נסקור בקצרה את מערכי המחקר התצפיתיים הנפוצים באפידמיולוגיה:

מחקר אקולוגי (Ecologic). הייחוד של המחקר האקולוגי הינו שהוא בוחן נתוני תחלואה וחשיפה ממוצעים וכוללים ברמת הקבוצה בלבד, ולא מנתח נתונים אינדיבידואליים (ברמת הפרט). מאפיין זה הופך אותו קל יותר לביצוע כאשר נתונים כאלו זמינים, אולם הוא גם חושף אותו לבעיות רבות, ובראשן השקר האקולוגי -   the ecological fallacy, ופגיעות גבוהה במיוחד לערפול – confounding. בעיות אלו מונעות, בין השאר, הסתמכות על מחקרים אקולוגיים, אך מחקרים מסוג זה עדיין יכולים לשמש להעלאת השערות חדשות ובדיקתן בתבניות מחקר טובות יותר. מחקרים אקולוגיים היו נפוצים מאוד בעבר באפידמיולוגיה סביבתית, בין השאר כיוון שהם בדרך-כלל משווים בין אזורים שונים, ובאופן טבעי חשיפות סביבתיות הן בעלות שונות גבוהה בין אזורים. ניתן לראות שימוש במחקרים אקולוגיים גם כיום, אם כי הם מתקבלים בספקנות רבה יותר.

מחקר חתך (cross-sectional). מחקרי חתך מהווים מעין "צילום מצב", ואינם כוללים את מימד הזמן. לעתים הם מתעדים רק את מצב התחלואה או את מצב החשיפה, ולעתים נעשה בירור בו-זמני של תחלואה וחשיפה וניסיון למציאת קשרים בין חשיפות לתוצאים. מחקרי חתך נפוצים גם הם באפידמיולוגיה סביבתית, בשל הקלות היחסית לבצעם. ממצאים חיוביים הם בדרך כלל אינדיקטיביים לביצוע מחקרי עוקבה או מקרה-ביקורת לבירור מעמיק יותר של הנושא. מחקרי חתך מתאימים יותר לחשיפות סביבתיות שלא משתנות הרבה עם הזמן, ולכן באמצעות בירור סטטוס החשיפה הנוכחי ניתן להסיק במידה מסוימת על החשיפה בעבר.

מחקר עוקבה פרוספקטיבי (cohort). מחקרים אלו הם בדרך-כלל היקרים והארוכים ביותר באפידמיולוגיה. הם אינם נפוצים מאוד באפידמיולוגיה סביבתית, אך בהחלט קיימים בתחום. כאשר ניתן לבצע הערכת חשיפה באמצעות בדיקות מעבדה על רקמות שונות בגוף (כגון: דם, שתן, רוק, ועוד) מקובל מאוד במקרים רבים לשמור דגימות הנלקחות בתחילת המחקר ובמהלכו, ולבצע להן אנליזה בהמשכו. שיטה זו מאפשרת לבחור את החשיפות המעניינות יותר ואת הנבדקים הרלוונטיים יותר בהמשך המחקר, בהתאם לספרות המדעית המעודכנת, אובדן למעקב, סטטוס המחלה ושיקולים נוספים.

מחקר עוקבה רטרוספקטיבי / היסטורי (Historic / retrospective cohort). מחקרים אלו הפכו להיות נפוצים מאוד באפידמיולוגיה בכלל ובאפידמיולוגיה סביבתית בפרט בשנים האחרונות, עקב זמינות הולכת וגדלה של נתונים אדמיניסטרטיביים על חשיפות ותוצאים אשר נאספים במערכות ממוחשבות שונות בעשורים האחרונים. גם המתודולוגיה של ביצוע מחקרים אלו התפתחה באופן משמעותי. כאשר החשיפה נמדדת במערכת כלשהי בזמן אמת (למשל על-ידי מערכות ניטור מזהמי אוויר הפועלות באופן שוטף לצרכי רגולציה), הרי שלמרות העובדה שהעוקבה היא "היסטורית", כלומר אוכלוסיית המחקר מורכבת בדיעבד, הרי שהערכת חשיפה איננה סובלת מהטיות הקשורות לזיכרון. עוקבות היסטוריות משתמשות בדרך-כלל במידע אדמיניסטרטיבי אנונימי, ולפיכך פטורות פעמים רבות מן הצורך לקבל את הסכמת הנבדקים. הודות לכך, הן יכולות לכלול אוכלוסיות שלמות ולהימנע באופן משמעותי מהטיות בחירה הקשורות להתנדבות ולאובדן למעקב. עם זאת, יש לזכור שמידע אדמיניסטרטיבי יש לתקף בצורה טובה, כי במקרים רבים התוקף שלו נמוך והוא אינו ראוי לשימוש מחקרי.

מחקר מקרה-ביקורת (case-control). מחקרים מסוג זה נפוצים מאוד באפידמיולוגיה בכלל ובאפידמיולוגיה סביבתית בפרט. הם מתאימים במיוחד למחלות עם היארעות לא גבוהה במיוחד (אשר עבורן מחקרי עוקבה, ובייחוד עוקבה פרוספקטיבית, פחות יעילים) אולם בהחלט לגיטימיים גם למחלות נפוצות יותר.

בנוסף לתבניות המחקר הבסיסיות הנ"ל קיימות תבניות נוספות, מתוכן נסקור בקצרה את הרלוונטיות ביותר לאפידמיולוגיה סביבתית.

מקרה-ביקורת מקונן (nested case-control). זוהי תבנית היוצרת מחקר מקרה-ביקורת שכל הנבדקים בו יוצאים מתוך עוקבה מסוימת (פרוספקטיבית או היסטורית). היתרון העיקרי בכך הוא שאוכלוסיית המקור מוגדרת היטב – אלו הם נבדקי העוקבה – וניתן לדעת בוודאות שגם המקרים וגם הביקורות יצאו מתוך אותה אוכלוסיית מקור. בכך מקטינים את הסיכוי להטיות בחירה הקשורות לבניית קבוצת הביקורת (שהן נקודת התורפה העיקרית במערך מחקר מקרה-ביקורת רגיל).

מקרה-הצלבה (case-crossover). זוהי וריאציה נוספת על תבנית המחקר הבסיסית מקרה-ביקורת. המיוחד בתבנית זו הוא שכל נבדק מהווה את הביקורת של עצמו, וההבדל בנתוני החשיפה בין המקרה לביקורת הינו הזמן בו הוערכה החשיפה. לדוגמה: ניקח קבוצה של אנשים שעברו התקף אסתמה, במטרה לבדוק האם ההתקף קשור לזיהום אוויר. המקרים יהיו אנשים אלו ביום ההתקף, והביקורות יהיו אותם אנשים ביום אחר כלשהו (בו הם לא קיבלו התקף). כלומר – נתוני החשיפה יחושבו פעמיים לכל אחד מהאנשים במקום מגוריו: פעם אחת ביום התקף ופעם שנייה ביום אחר כלשהו ללא התקף, שיוגדר כיום הביקורת. אם זיהום אוויר קשור להתקפי אסתמה, נצפה לראות באופן סטטיסטי ולאחר תיקון למשתנים מבלבלים, שרמות זיהום האוויר בימי ההתקף (ה"מקרים") גבוהות יותר לעומת רמות הזיהום בימי הביקורת.

היתרון המרכזי בתבנית זו היא ניטרול אוטומטי של ערפלנים עבור כל המשתנים הבין-אישיים (הנובעים מהבדלים בין אנשים שונים), וזאת כיוון שהמקרים והביקורות הם אותו האדם. עם זאת, יש לזכור שקיימים עבור תבנית זו ערפלנים פוטנציאלים אחרים שאותם יש לנטרל, הנובעים מן השינויים בזמן (כגון: משתנים הקשורים למזג אוויר ולעונתיות). כמו כן, תבנית זו מתאימה לבדיקה של אפקטים בריאותיים קצרי טווח בלבד.

ניסויים טבעיים (natural experiments). למען האמת, ניסויים טבעיים אינם בדיוק תבנית מחקר. ניסויים טבעיים יכולים להתבצע בעזרת תבניות מחקר שונות (כגון עוקבה או מקרה-ביקורת), אולם המיוחד בהם הוא שניתן לייחס את החשיפה לגורם כלשהו, בדרך-כלל אירוע מסוים, אותו מבינים היטב. זאת בניגוד למחקר תצפיתי רגיל בו ניתן לבצע הערכת חשיפה אך קשה לדעת מה הביא אנשים שונים במחקר להיות חשופים או לא חשופים, דבר המגביר את החשש מערפלנים. ניסוי טבעי קורה בדרך-כלל כאשר אוכלוסייה מסוימת נחשפת לגורם סביבתי מסוים לזמן מוגבל באופן בלתי צפוי. מצב זה יכול לקרות למשל עקב תאונה (כגון תאונות בכורים גרעיניים כדוגמת צ'רנוביל או פוקושימה) או עקב החלטה מסוימת (למשל: החלטת מדיניות, כגון צמצום החשיפה לזיהום אוויר באזור בייג'ינג בזמן המשחקים האולימפיים). במקרים כאלו ניתן לעתים לנצל את ההבדלים שנוצרו בחשיפה בזמנים שונים ו/או באזורים שונים לצורך בניית אוכלוסיית מחקר, הערכת תוצאים וחישוב מדדי קשר בין החשיפה לתוצאים בריאותיים. בניגוד למחקר התערבותי, בניסויים טבעיים החוקר אינו מחליט על החשיפה ואינו יכול לייצר השמה אקראית של נבדקים לרמות חשיפה שונות, אולם בהתאם למקרה – הוא יכול פעמים רבות להניח כי החשיפה אינה קשורה למשתנים מבלבלים שונים, וע"י כך להפחית במידה רבה מאוד את החשש מערפול.

סדרות עיתיות (time series studies). מחקרים אלו עוקבים אחר השונות בזמן של משתנה חשיפה סביבתית מסוים באזור מסוים (למשל: הטמפרטורה היומית המקסימלית בעיר ירושלים) במקביל לשונות בהיארעות תוצא בריאותי מסוים באוכלוסייה באזור (למשל: מספר מקרי התמותה היומי בעיר). מחקרים אלו מבוצעים מזה עשרות שנים באפידמיולוגיה סביבתית בהצלחה רבה. יתרונם הגדול הוא בכך שניתן להשתמש בנתוני היארעות אגרגטיביים (כלומר: מצטברים, ברמת האוכלוסייה כולה) ואין צורך בנתונים אינדיבידואליים. נתונים אגרגטיביים קל יותר להשיג לצרכי מחקר והשימוש בהם נוח יותר מבחינת אישורים אתיים נדרשים, כיוון שאין חשש לפגיעה בפרטיות הנבדקים. עם זאת, הם מוגבלים כמובן לאפקטים קצרי טווח, אינם יכולים לנתח שונות מרחבית (אלא רק שונות בזמן, הקרויה גם "שונות טמפורלית") ועליהם לתקן למשתנים מבלבלים המשתנים גם הם בזמן (בד"כ יהיו אלו משתני מזג אוויר ועונתיות).

מחקרי פאנל (panel studies). אלו הם מחקרים פרוספקטיביים העוקבים בד"כ אחר אוכלוסייה קטנה של כמה עשרות נבדקים לכל היותר, למשך זמן מוגבל של מספר ימים עד מספר חודשים. בתנאים אלו יכולים החוקרים לבצע מעקב מפורט ביותר ברזולוציית זמן גבוהה אחר משתנים רבים הקשורים לחשיפות סביבתיות, פיזיולוגיה ותוצאי בריאות בטווח קצר.

אפידמיולוגיה מרחבית (spatial epidemiology). למעשה אין מדובר בדיוק במערך מחקר, אלא בתחום הכולל סוגים שונים של מחקרים עם שיטות ומטרות שונות, כאשר המשותף לכולם הוא השימוש במידע גיאוגרפי לצרכים אפידמיולוגיים. הדבר מבוצע בדרך כלל בעזרת מערכות מידע גיאוגרפיות - Geographical Information Systems (GIS). מחקרים מסוג זה יכולים לעסוק למשל במיפוי מרחבי של גורמי מחלה ו/או של תפוצה גיאוגרפית של מחלות, בהערכת הפיזור המרחבי של זיהום מגורמים מוקדיים (כגון ארובות, כבישים וכד'), בחקר של צברי תחלואה (דוגמא נפוצה היא מקרי סרטן רבים ביישובים או רחובות מסוימים), ועוד. המיוחד בסוג זה של מחקרים הוא שנעשה בהם שימוש מתקדם ברכיבי מידע גיאוגרפיים ובעיבודם בשיטות מיוחדות המתאימות לסוג זה של מידע, בהקשר המרחבי.

מחקרי גנים/סביבה - gene-environment (G x E) studies. מחקרים אלו מתרכזים בחקר האינטראקציה בין גורמים גנטיים לגורמים סביבתיים בהקשר לסיכון למחלה. מחקר מסוים יתרכז על-פי רוב בשונות בגן מסוים (כאשר בד"כ מדובר בפולימורפיזם, כלומר בשונות בעלת שכיחות גבוהה למדי באוכלוסייה), בחשיפה סביבתית מסוימת ובמחלה מסוימת. במידה ויש אינטראקציה של שני גורמים אלו בהקשר למחלה, אזי נראה לעיתים סיכון מוגבר למחלה רק בהינתן שילוב של שני הגורמים גם יחד. לדוגמה: בחשיפה למתכת כבדה מסוימת (כגון: כספית, עופרת, קדמיום) ניתן לחשוב על אינטראקציה עם גן שאחראי למטבוליזם של אותה המתכת. אם החשיפה למתכת הינה גורם סיכון לסוג מסוים של סרטן, נצפה לסיכון גבוה יותר אצל אנשים שנחשפו לרמות גבוהות של המתכת ואשר אצלם קיים ווריאנט של הגן הגורם למטבוליזם איטי יותר של המתכת. במילים אחרות: שילוב של חשיפה גבוהה ומטבוליזם איטי (שיגרום לרמות גבוהות יותר של החשיפה הביולוגית לאורך זמן) יגרור סיכון גבוה יותר.

היתרון הגדול בסוג כזה של מחקרים הוא שהם מחזקים מאוד את ההגיון הביולוגי הקשור לחשיפה היות שבד"כ ניתן להבין מהו הגורם הביולוגי לאינטראקציה, כפי שהוסבר לעיל. בכך הם מהווים תמיכה משמעותית להשערה סיבתית. החיסרון העיקרי של מחקרים מסוג זה הוא שקשה מאוד לבצעם: על מנת לבצע מחקר כזה בצורה טובה יש צורך גם במידע גנטי וגם במידע על רמות החשיפה הסביבתיות – כל זאת ברמה האינדיבידואלית ועבור מספר גדול של נבדקים.

לבסוף נציין שכאשר נכנסים לפירוט מעמיק יותר של שיטות מחקר מגלים שפעמים רבות יש שילוב בין שיטות שונות. לא כל תבניות המחקר שפורטו לעיל מנוגדות ו/או נפרדות לגמרי זו מזו, לעיתים הן דווקא משלימות, כך שבמסגרת תכנון מחקר ספציפי ניתן לעשות שימוש במערכי מחקר שונים.